2026 年 7 月，美国 FDA 正式批准默沙东研发的 Lipfendra（通用名 Enlicitide，恩利西肽）片剂上市，这是全球范围内第一款获批的口服 PCSK9 抑制剂，适应症为成人高胆固醇血症以及杂合子家族性高胆固醇血症，标志着 PCSK9 靶点降脂治疗从皮下注射时代正式迈入口服给药新阶段，为动脉粥样硬化性心血管疾病的血脂长期管理带来全新选择Nasdaq。
低密度脂蛋白胆固醇 LDL?C 俗称坏胆固醇，是驱动动脉粥样硬化发生发展的核心危险因素，高血脂控制不佳会显著提升心梗、脑梗风险。PCSK9 是血脂领域非常关键的药物靶点，抑制 PCSK9 蛋白，可以提升肝脏表面 LDL 受体数量，加速血液中坏胆固醇清除，实现强效降脂。在此之前，全球已经上市多款 PCSK9 抑制剂，但是全部为皮下注射制剂，需要每两周或者每月定期皮下注射。虽然降脂效果强大，但不少患者对打针存在抵触心理，部分人群因为畏惧注射、不便频繁就医，出现用药中断，真实世界依从性受到限制，临床上一直期待可以口服的 PCSK9 类药物，解决长期治疗依从性难题。
Enlicitide 属于大环肽类化合物，研发上需要克服多肽类物质口服易被消化酶降解、肠道吸收困难的技术壁垒，最终实现每日一次口服给药。CORALreef 系列三项 III 期临床试验为本次 FDA 批准提供完整证据链，入组人群包含普通动脉粥样硬化高危高血脂患者，以及遗传性的杂合子家族性高胆固醇血症 HeFH 人群，部分受试者已经在使用他汀、依折麦布等基础降脂药物Merck。
CORALreef?Lipids 试验结果显示，针对心血管高风险高胆固醇人群，使用 Enlicitide 20mg 每日一次治疗 24 周，相比安慰剂可以使 LDL?C 水平下降 57.1%；针对杂合子家族性高胆固醇血症的 CORALreef?HeFH 研究中，24 周 LDL?C 降幅达到 58.2%，52 周依旧维持接近 55% 的强效降脂效果，同时非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 等其他致动脉粥样硬化脂蛋白指标同步显著改善pubmed-d.n...。在头对头对比研究当中，在他汀基础上叠加 Enlicitide，降脂效果优于目前常用口服非他汀类降脂药物。整体不良反应发生率与安慰剂接近，总体安全性表现良好，没有出现新的重大安全隐患，但该药物服用存在特殊要求，需要空腹服用，服药之后至少间隔 30 分钟才可以进食，对患者服药习惯有一定约束。
从临床定位来看，这款口服新药并不是用来直接替代他汀类药物。目前临床指南依旧把他汀作为降脂治疗基础用药。Enlicitide 适合的场景主要包括：使用最大耐受剂量他汀之后血脂依旧无法达标的高危心血管患者；无法耐受他汀不良反应的高血脂人群；杂合子家族性高胆固醇血症患者，作为饮食运动、基础降脂药物之上的联合治疗手段使用。
这款药物获批，也对国内创新药研发带来启示。目前国内 PCSK9 靶点管线布局丰富，覆盖单抗、siRNA、小分子、多肽多条技术路线，数十款产品处在不同临床阶段。注射类 PCSK9 抑制剂国内已经实现国产化，但口服 PCSK9 仍处在临床探索阶段。
当然也要客观看待这款新药的现实局限：目前仅在美国获批，国内尚未提交上市申请，国内患者短期内还无法用上；药物长期心血管终点获益（降低心梗脑梗硬事件）的大型结局研究还在推进，现阶段主要终点以血脂指标改善为主。未来如果顺利引进国内，有机会大幅改善高血脂慢病长期用药依从性，尤其是对于惧怕打针、需要长年管控血脂的心脑血管高危人群，口服剂型将是重要的治疗补充。
